效力于76人队
2005年NBA选秀，路易斯·威廉姆斯同轮第45顺位被费城76人队选中，成为1975年以来首位被76人队选中的高中球员。
新秀赛季，路易斯·威廉姆斯场均上场4.8分钟，得到1.9分。
2007-08赛季，路易斯威廉姆斯场均出战23分钟，得到11.5分，帮助76人队时隔三年再次进入季后赛。
2008年8月5日，费城76人队正式与后卫路易斯·威廉姆斯续约，合同为期5年，价值2500万美元。
2009-10赛季，路易斯·威廉姆斯场均得到14分，成为球队替补席上的重要得分点。
2011-12赛季，路易斯·威廉姆斯场均得分达到14.9分，创下职业生涯新高，在最终的最佳第六人奖评选中，他仅次于詹姆斯·哈登，排名第二。
2012 年 6 月 17 日，路易斯·威廉姆斯选择退出合同的最后一年并成为自由球员。
从老鹰队到猛龙队
何诗文 2012年7月11日，亚特兰大老鹰队签约路易斯·威廉姆斯。
2013年1月20日，路易斯·威廉姆斯右膝前交叉韧带撕裂，赛季报销。威廉姆斯出场39次，场均贡献14.1分、3.6次助攻和2.1个篮板；在首发的9场比赛中，他场均贡献18.6分、5.8次助攻和3.9个篮板。
2014年4月1日，老鹰队对阵76人队，路易斯威廉姆斯在第四节关键时刻连续两次三分球和一次上篮得手，帮助老鹰队在最后时刻摆脱76人队的防守，以103-95获胜。
2014年6月30日，多伦多猛龙队将锋卫摇摆人约翰·萨尔蒙斯送到老鹰队，换取后卫路易斯·威廉姆斯和2013年首轮第16顺位选秀权卢卡斯·诺盖拉的签约权。
2014年11月23日，猛龙队110-93战胜骑士队的比赛中，路易斯威廉姆斯砍下36分、4个篮板、1次助攻和3次抢断，刷新职业生涯单场得分记录。
2014年11月25日，猛龙队时期，路易斯威廉姆斯当选东部周最佳球员，职业生涯首次荣获该周的殊荣。
2015年2月21日，猛龙客场105-80击败老鹰，路易斯威廉姆斯全场投中7记三分球，创下职业生涯新高。
2015年3月5日，猛龙队客场不敌骑士队，第四节比赛，路易斯威廉姆斯独得21分，打破球队单节得分记录。
2015年4月21日，NBA官方宣布多伦多猛龙队替补后卫路易斯·威廉姆斯当选2014-15赛季最佳第六人。2014-15赛季，路易斯·威廉姆斯为猛龙队出场80次，全部为替补，场均出场25.2分钟，得分达到职业生涯最高的15.5分，其中18次排名队内第一或并列第一，是联盟替补球员中第二多的球员。路易斯·威廉姆斯成为猛龙队史上第一位获此殊荣的球员。
与湖人队签约
2015年7月6日，洛杉矶湖人队与路易斯·威廉姆斯达成合同协议，7月10日双方正式签约赵金枝一居戴世管斯，合同为期3年，价值2100万美元。
加入船金师逃生必设商军击沉湖人
2015年11月4日，湖人对阵掘金，路易斯威廉姆斯出场33分钟，砍下24分5篮板2助攻3抢断，其中罚球19次，创下个人单场罚球新高。
2、2015年12月3日，湖人客场108-104击败奇才，路易斯威廉姆斯出场33分钟，得到12分4助攻7抢断，刷新职业生涯单场抢断纪录。
2016年1月7日，在湖人对阵勇士的比赛中，路易斯威廉姆斯全场比赛没有命中一个投篮，但却以10次罚球中的10次砍下10分，成为NBA历史上第一位在没有投篮命中的情况下，投进至少3个三分球却砍下至少10分的球员。
后仰跳投 2016年1月9日，在湖人与雷霆的比赛中，路易斯·威廉独得44分，创下职业生涯单场得分新的纪录。
2016年12月4日，湖人客场100-103不敌灰熊，路易斯威廉姆斯替补出场砍下40分，其中上半场28分，刷新职业生涯半场得分纪录。
2016年12月6日2104年nba全明星新秀挑战赛最佳新秀，湖人主场对阵爵士2104年nba全明星新秀挑战赛最佳新秀，路易斯威廉姆斯出场34分钟，砍下38分6篮板7助攻，职业生涯首次连续两场比赛得分至少35分。
2016年12月10日，湖人主场不敌太阳，路易斯威廉姆斯出场36分钟，砍下35分5篮板，连续四场比赛，威廉姆斯替补出场合计砍下137分，成为自1970-71赛季以来，NBA历史上替补出场连续四场比赛得分最多的球员。
从火箭队到快船队
效力火箭队 2017年2月22日，休斯顿火箭队将科里·布鲁尔和首轮选秀权送到湖人队，换取路易斯·威廉姆斯。
2017年2月24日，火箭主场129-99战胜鹈鹕，路易斯-威廉姆斯首次代表火箭出场，替补出场25分钟，砍下27分，其中三分球11投7中，这是他本赛季第26次替补出场砍下至少20分，追平职业生涯单场三分球命中数纪录。
2017年3月16日，火箭主场139-100战胜湖人，路易斯威廉姆斯替补出场32分钟，砍下30分7次助攻，这是他本赛季第二次替补出场砍下至少30分7次助攻，成为1984年以来，继埃里克弗洛伊德和贾马尔克劳福德之后，NBA历史上第三位达成此成就的球员。
2017年3月27日，火箭主场137-125战胜雷霆，路易斯威廉姆斯替补出场31分钟，砍下31分3篮板4助攻，这是他本赛季第二次以火箭球员身份替补出场并砍下至少30分，成为2000-01赛季卡蒂诺莫布里之后，火箭队史首位单赛季至少两次以替补身份砍下30+分的球员。
2017年6月29日，洛杉矶快船队与火箭队达成交易，快船队送出克里斯·保罗，换来帕特里克·贝弗利、萨姆·德克尔、路易斯·威廉姆斯、蒙特雷兹·哈雷尔、凯尔·维尔切尔、德安德鲁·利金斯、达伦·希利亚德、2018年首轮选秀权和部分现金。
2017年8月19日，路易斯·威廉姆斯荣获球员协会评选的2016-17赛季最佳第六人奖。
2017年11月11日，快船客场以120-111不敌雷霆，路易斯威廉姆斯替补出场39分钟砍下35分7篮板3助攻，成为快船队史继2009年的迈克泰勒、2014年的贾马尔克劳福德之后，近十年来第三位替补出场砍下35+得分的球员。
2017年11月28日，快船主场120-115击败湖人，路易斯威廉姆斯出场38分钟，砍下42分4篮板3助攻，职业生涯第三次单场得分40+。
2017年12月10日，快船主场113-112战胜奇才，路易斯威廉姆斯出场37分钟，砍下35分8助攻，其中三分球8投4中，职业生涯三分球命中数达到1007个，超越丹尼格兰杰（1006个）位列NBA历史三分球命中榜第94位。
2017年12月12日，快船主场迎战猛龙，路易斯威廉姆斯砍下35分8助攻，其中三分球8投4中，职业生涯三分球总数达到1011个，超越莫里斯皮特森（1009个），位列NBA历史三分球命中榜第93位。
2017年12月30日，快船客场121-106战胜湖人，路易斯威廉姆斯出场31分钟，砍下23分4助攻，其中三分球10投2中，职业生涯三分球命中数达到1036个，超越詹姆斯波西（1035个）位列NBA历史三分球命中榜第92位。
2018年1月1日，快船主场106-98战胜黄蜂，路易斯威廉姆斯出场37分钟，砍下40分8助攻，其中三分球9投6中，职业生涯三分球命中数达到1042个，超越史蒂夫布雷克（1037个）和理查德杰弗森（1041个），位列NBA历史三分球命中榜第89位。
2018年1月3日，路易斯·威廉姆斯被评为西部联盟周最佳球员，这是他职业生涯第二次获此殊荣。
2018年1月5日，快船主场117-127不敌雷霆，路易斯威廉姆斯出场32分钟，砍下26分10次助攻，这是他职业生涯第三次单场砍下至少20分10次助攻。
2018年1月11日，快船客场125-106战胜勇士，路易斯威廉姆斯出场35分钟，砍下50分7助攻，其中三分球16投8中，刷新职业生涯单场得分纪录；职业生涯三分球命中数总计1062个，超越迈克尔·里德（1045个）、尼克·安德森（1055个）、克里斯·保罗（1057个）和阿伦·艾弗森（1059个），位列NBA历史三分球命中榜第85位。
2018年1月14日，快船主场126-105战胜国王，路易斯威廉姆斯出场35分钟，砍下26分，其中三分球9投4中，职业生涯三分球命中数达到1071个，超越德里克哈珀（1070个），位列NBA历史三分球命中榜第84位。
2018年1月16日，路易斯·威廉姆斯被评为西部联盟周最佳球员，这是他本赛季第二次、职业生涯第三次获此殊荣。
2018年1月21日，快船队客场以113-125不敌爵士队，路易斯威廉姆斯出场40分钟，砍下31分7助攻10抢断，打破职业生涯单场抢断纪录，成为1988年1月迈克尔乔丹之后，NBA历史首位单场得分至少30分10抢断的球员。
2018年1月27日，在快船109-100战胜灰熊的比赛中，路易斯威廉姆斯替补出场34分钟，砍下40分10次助攻，也成为1982年以来首位单场比赛至少砍下40分10次助攻的替补球员。威廉姆斯职业生涯三分球命中数也达到1087个，超越拉希德华莱士升至历史第79位。
2018年1月29日，快船112-103战胜鹈鹕，路易斯威廉姆斯出场35分钟，22投9中砍下22分4篮板6助攻2抢断。据统计，包括本场比赛在内，威廉姆斯替补出场连续12场比赛得分20+，是1963-64赛季以来替补球员连续得分至少20分的最长纪录。
2018年1月31日，快船主场迎战开拓者，路易斯威廉姆斯上半场出战19分钟，砍下15分2助攻，其中三分球3投2中，这让他职业生涯三分球命中数达到1091个，超越达纳（1090个），升至历史第78位。
2018年2月2日，NBA官方公布2018年洛杉矶全明星技能挑战赛球员名单，路易斯·威廉姆斯参赛。
2018年2月8日，快船队官方宣布球队与路易斯·威廉姆斯续约，根据球队政策，具体合同金额并未透露。
2018年2月11日，快船队以98-112不敌76人队，路易斯威廉姆斯出场32分钟，21投9中，其中三分球10投4中，砍下23分4篮板6助攻，其中投进4记三分球，威廉姆斯职业生涯三分球命中数达到1100个。
2018年2月24日，快船客场128-117战胜太阳。本场比赛，路易斯威廉姆斯替补出场砍下34分，这是他本赛季第10次替补出场砍下至少30分。据统计，单赛季10次替补出场砍下至少30分也是近29年来最多的。
2018年2月28日，快船客场122-120战胜掘金。路易斯威廉姆斯出场36分钟，18投10中，砍下25分5篮板6助攻。威廉姆斯罚球5中4，而加上这四次罚球，威廉姆斯职业生涯常规赛罚球总数达到3000次。
2018年3月24日，快船客场以104-109不敌步行者，路易斯威廉姆斯替补出场36分钟2104年nba全明星新秀挑战赛最佳新秀，砍下27分10次助攻3次抢断，这是他本赛季第六次、职业生涯第七次单场至少砍下20分10次助攻，这也是威廉姆斯本赛季第33次替补出场砍下20+，成为2008-09赛季杰森特里（34次）之后，NBA历史上替补出场单赛季砍下20+最多的球员。
2018年4月2日，快船主场104-111不敌步行者，路易斯威廉姆斯出场32分钟，得到20分，其中三分球4投1中，得到20分，职业生涯三分球命中数总计1132个，追平加里佩顿，排名NBA历史三分球命中数第73位。
2018年6月26日，路易斯·威廉姆斯再次荣获NBA年度最佳第六人奖。
2018年10月31日，快船110-128不敌雷霆，路易斯威廉姆斯替补出场25分钟，11投4中，砍下17分5篮板3助攻1抢断，成为1970-71赛季以来第三位替补出场砍下10000分的NBA球员，与戴尔库里、贾马尔克劳福德一同跻身这份榜单。
2018年11月9日，快船105-116不敌开拓者，路易斯威廉姆斯替补出场36分钟，22投8中，砍下20分3篮板7助攻，职业生涯常规赛总得分达到12000分。
2019年1月26日，快船106-101战胜公牛，路易斯威廉姆斯替补出场32分钟，19投9中，砍下31分10篮板10助攻1抢断1盖帽，拿到职业生涯首个三双。
2019年3月18日，快船119-116战胜篮网，路易斯威廉姆斯出场26分钟，16投8中，三分球6投2中，罚球7投7中，砍下25分6篮板2助攻，最后时刻命中超远三分球击败篮网。据统计，这是路易斯威廉姆斯职业生涯第一次命中压哨球……
